Trong buổi đọc kinh Nữ vương Thiên Đàng tại Vatican vào gày 20 tháng 5 năm 2018, Giáo hoàng Phanxicô bất ngờ loan báo ông đã quyết định vinh thăng thêm 14 Hồng y của Giáo hội Công giáo Rôma, trong đó có 11 tân hồng y dưới 80 tuổi, có quyền tham gia mật nghị hồng y. Trong danh sách các vị hồng y mới này, có Tổng giám mục Angelo De Donatis, được công bố ở vị trí thứ 3. Ông là một trong ba vị tân hồng y người Ý, và 1 trong hai vị là hồng y cử tri, được vinh thăng trong công nghị này.[7]

Bằng việc tổ chức công nghị Hồng y năm 2018 được cử hành chính thức vào ngày 29 tháng 6, Giáo hoàng Phanxicô vinh thăng Tổng giám mục Angelo De Donatis tước vị danh dự của Giáo hội Công giáo, Hồng y. Tân Hồng y thuộc Đẳng Hồng y Phó tế.[2]

Ngày 30 tháng 3 năm 2020, ông được xác nhận đã mắc Covid-19, là vị hồng y đầu tiên nhiễm căn bệnh này.[8]